Новые методические подходы, разработанные в биологии к концу XX века, привели к существенному прогрессу в ряде областей знаний, связанных с медициной. С некоторых пор средства массовой информации стали уделять внимание исследованиям такого рода. Так, очередной всплеск общественного интереса вызвало сообщение о том, что активность теломеразы в дифференцированных тканях продлевает срок их жизни в культуре клеток. В данной статье представлен краткий обзор работ, в которых изучалась связь структуры и функции теломеры со старением клеток.
Теломера — элемент эукариотической хромосомы, расположенный на ее конце и необходимый, как полагают, для стабильности хромосомы в митотическом цикле. История открытия теломеры, структура составляющих ее последовательностей, ферменты, обеспечивающие удвоение теломеры, описаны в обзоре И.Ф.Жимулева (1997).
Мысль о том, что длина теломеры хромосом может служить в качестве «молекулярных часов», отсчитывающих время жизни клетки, была высказана нашим соотечественником А.М.Оловниковым из Института Гамалеи в Москве (Olovnikov, 1973). Об этом косвенно свидетельствовал факт об ограниченном потенциале пролиферации животных клеток в культуре. Однако каких-либо экспериментальных свидетельств в пользу этой точки зрения не было, и эта догадка не получила развития.
Идея о том, что укорочение теломеры играет важную роль в процессе репродуктивного старения клеток была высказана Куком и Смиттом (Cooke, Smith, 1986) исходя из наблюдения, что в соматических тканях теломеры более короткие, чем в клетках зародышевого пути (половых клетках). По времени эта работа практически совпала с открытием теломеразы у простейших — фермента, способного достраивать теломерный конец хромосомы (Greider, Blackburn, 1985), что послужило толчком для серии работ, посвященных связи структуры теломеры с процессом старения клеток. Наблюдение об укороченных теломерах в соматических клетках по сравнению с клетками зародышевого пути было подтверждено в независимом исследовании (Allshire et al., 1988). Были найдены мутанты дрожжей, которые блокировали удлинение теломеры и приводили к увеличению частоты потерь хромосом в митотических делениях и снижению пролиферативного потенциала культур дрожжевых клеток (Lundblad, Szostak, 1989).
Было показано, что пролиферативный потенциал клеток коррелирует, с одной стороны, с длиной теломер (Allsopp et al., 1992), а с другой стороны, с отсутствием теломеразной активности в соматических тканях (Kim et al., 1994).
Cущественные аргументы в пользу гипотезы о теломере как «молекулярных часах», определяющих время жизни клеток, были получены в работе (Bodnar et al., 1998). ДНК гена теломеразы человека путем трансфекции была введена в культуру соматических клеток роговицы глаза и эпителия, которые в норме могут делиться ограниченное число раз (50 генераций для клеток роговицы). Продолжительность жизни этих клеток в культуре увеличилась на 20 поколений. Именно эта работа вызвала сенсацию.
В то же время существует ряд работ, данные которых противоречат рассматриваемой гипотезе. Так, у Drosophila melanogaster (плодовая мушка – наиболее изученный в генетическом отношении представитель эукариот, имеющий онтогенез) были получены особи, имеющие делеции теломерного конца третьей хромосомы. Было показано, что хромосома теряла ДНК теломеры со скоростью 50-100 нуклеотидов за поколение. При этом не наблюдалось снижения жизнеспособности особей на протяжении нескольких генераций (Levis, 1989). Поскольку в данном эксперименте была делетирована только одна из 8 теломер дрозофилы, можно предположить, что время репродуктивной жизни клетки зависит не от длины отдельной теломеры, а от общего количества теломерной ДНК в клетке. Однако такая интерпретация также сталкивается с трудностями. В работе (Biasco et al., 1997) были получены мыши, половые клетки которых не содержали РНК-субъединицы теломеразы. От таких мышей было получено 6 поколений потомков. Клетки, не имеющие теломеразной активности, при трансформации вирусными онкогенами демонстрировали опухолевый рост. Теломеры клеток укорачивались со скоростью 4.8-2.4 тысяч пар оснований на генерацию.
Таким образом, полученные к настоящему времени данные не позволяют однозначно судить о том, существует ли единый механизм репродуктивного старения эукариотических клеток, действующий у всех видов и во всех тканях. Скорее всего результаты работы (Bodnar et al., 1998) вскрыли лишь небольшой фрагмент механизма клеточного старения.
Литература
- Жимулев И.Ф. Соросовский образовательный журнал. 1997. № 1. (в печати)
- Olovnikov A.M. J. Theor. Biol. 1973. V. 73. P. 181.
- Cooke H.J., Smith B.A. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 1986. V. 61. P. 213.
- Greider C.W., Blackburn E.H. Cell. 1985. V. 43. P. 40
- Allshire et al. Nature. 1988. 332. P. 656.
- Allsopp R.A. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1992. V. 88. P. 10114.
- Kim N.W. et al. Science. 1994. V. 266. P. 2011.
- Lundblad V., Szostak J.W. Cell. 1989. V. 57. P. 633.
- Bodnar A.G. et al. Science. 1998. V. 279. P. 349.
- Levis R.W. Cell. 1989. V. 58. P. 791.
- Biasco M.A. Cell. 1997. V. 91. P. 25.
Л.В.Омельянчук, с.н.с., к.б.н.
Зав. сектором генетики клеточного цикла
