Аннотация. Окисление ДНК представляет собой один из главных видов повреждения генетического материала живых организмов. Из многих десятков продуктов окислительного повреждения ДНК в наибольшем количестве встречается 8-оксогуанин (8-oxoG) – предмутагенное основание, приводящее при репликации к трансверсиям G→T. Двуцепочечная ДНК обладает способностью к проводимости положительных зарядов, связанных с дефицитом электронов в π-системе азотистых оснований. Такие заряды в конечном итоге локализуются на 5’-концевом нуклеотиде полигуаниновых трактов (G-трактов). В связи с этим 5’-концевые нуклеотиды G-трактов служат характерными местами образования 8-oxoG. Эти свойства G-трактов хорошо изучены in vitro на уровне реакционной способности, но остается неясным, насколько они могут отражаться в спектрах мутагенеза in vivo. В работе проанализирован нуклеотидный контекст G-трактов в репрезентативном наборе из 62 полных геномов прокариот и в геноме человека с покрытием «от теломеры до теломеры». Показано, что G-тракты в среднем короче полиадениновых трактов (A-трактов) и вероятность удлинения G-трактов на один нуклеотид ниже, чем в случае A-трактов. Установлено, что представленность T в положении, примыкающем к G-трактам с 5’-стороны, повышена, в особенности у организмов с аэробным метаболизмом, что согласуется с моделью преимущественных мутаций G→T в 5’-положении с 8-oxoG как предшественником. В то же время в положении, примыкающем к A-трактам, повышена частота встречаемости G и C и снижена частота встречаемости T. В геноме человека наблюдается двухфазный характер разрастания G-трактов: начиная с длины 8–9 нуклеотидов вероятность их удлинения на один нуклеотид заметно увеличивается. Выявлена повышенная представленность C с 5’-стороны от длинных G-трактов и A при заменах в теломерных повторах, что может свидетельствовать о существовании мутагенных процессов, механизм которых пока не охарактеризован, но может быть связан с ошибками ДНКполимераз при репликации продуктов дальнейшего окисления 8-oxoG.
Ключевые слова: повреждение ДНК; мутагенез; 8-оксогуанин; G-тракты; теломеры
Для цитирования: Грин И.Р., Жарков Д.О. Отражение процессов повреждения ДНК в эволюции G-трактов в геномах. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):913-924. doi 10.18699/vjgb-25-98
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке РНФ в рамках проекта № 24-14-00285 (анализ генома человека). Часть работы, посвященная анализу геномов прокариот, поддержана государственным заданием ИХБФМ СО РАН 125012300657-2.

Аннотация. Поиск мотивов de novo – базовый подход определения нуклеотидной специфичности связывания важнейших регуляторов транскрипции генов, транскрипционных факторов (ТФ), на основе данных массового полногеномного секвенирования районов их сайтов связывания in vivo, таких как ChIP-seq. Количество известных мотивов сайтов связывания ТФ (ССТФ) возросло в несколько раз в последние годы. Из-за сходства структуры ДНК-связывающих доменов ТФ многие структурно родственные ТФ имеют сходные или даже неразличимые мотивы сайтов связывания. Классификация ТФ по структуре ДНК-связывающих доменов из базы данных TFClass определяет верхние уровни иерархии (суперклассы и классы ТФ) по структуре этих доменов, а следующие уровни (семейства и подсемейства ТФ) по выравниваниям аминокислотных последовательностей доменов. Однако эта классификация не учитывает сходство мотивов ССТФ, а для идентификации действующих ТФ по данным массового секвенирования ССТФ ChIP-seq приходится иметь дело с мотивами ССТФ, а не с самими ТФ. Поэтому в данной работе мы взяли из баз данных Hocomoco/Jaspar мотивы CCТФ человека/плодовой мушки Drosophila melanogaster и рассмотрели сходство мотивов сайтов связывания в парах родственных ТФ согласно их классификации в базе данных TFClass. Показано, что общее дерево иерархии ТФ по структуре ДНКсвязывающих доменов можно разделить на отдельные неперекрывающиеся множества ТФ – ветви. В пределах каждой ветви большинство пар ТФ имеет значимо похожие мотивы сайтов связывания. Каждая ветвь включает одну или несколько сестринских элементарных единиц иерархии и все более низкие ее/их уровни: один или несколько ТФ одного подсемейства или целое подсемейство, одно или несколько подсемейств одного семейства, целое семейство и т.д. до целого класса. Анализ семи крупнейших классов ТФ человека и двух плодовой мушки показал, что сходство ТФ по мотивам ССТФ для разных соответствующих уровней (классов, семейств) заметно отличается. Дополнение иерархической классификации ТФ ветвями, объединяющими значимо сходные мотивы ССТФ, может повысить эффективность идентификации ТФ, вовлеченных в регуляцию транскрипции, по результатам de novo поиска обогащенных мотивов для данных массового секвенирования ССТФ с помощью технологии ChIP-seq.
Ключевые слова: de novo поиск мотивов; мотивы сайтов связывания транскрипционных факторов; структурные варианты мотивов сайтов связывания транскрипционных факторов; сходство мотивов сайтов связывания транскрипционных факторов; кооперативное действие транскрипционных факторов; массовое полногеномное секвенирование сайтов связывания транскрипционных факторов
Для цитирования: Левицкий В.Г., Ватолина Т.Ю., Радица В.В. Связь иерархической классификации транскрипционных факторов по структуре ДНК-связывающего домена и вариабельности мотивов сайтов связывания этих факторов. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):925-939. doi 10.18699/vjgb-25-99
Финансирование. Работа поддержана проектом Российского научного фонда, проект № 24-14-00133.
Благодарности. Разработка программного пакета и анализ данных проведены с использованием вычислительных ресурсов ЦКП «Биоинформатика» при поддержке бюджетного проекта № FWNR-2022-0020.

Аннотация. Развитие высокопроизводительного секвенирования расширило возможности изучения регуляции экспрессии генов, в том числе для реконструкции генных регуляторных сетей и регуляторных сетей транскрипционных факторов (РСТФ). Актуальной задачей остается выявление молекулярных аспектов регуляции данными сетями биологических процессов. Решение этой задачи для растений позволит существенно продвинуться в понимании механизмов формирования хозяйственно важных признаков. Ранее мы разработали программу PlantReg для реконструкции транскрипционной регуляции биологических процессов у модельного вида Arabidopsis thaliana L. Воспроизводимые этой программой связи между РСТФ и генами, обеспечивающими протекание биологических процессов, охарактеризованы по типу регуляции (активация/подавление). Однако программа не позволяла определять, в каких случаях активация/подавление экспрессии гена-мишени обусловлены кооперативным или конкурентным взаимодействием транскрипционных факторов (ТФ). Мы предложили использовать информацию о взаимном расположении сайтов связывания (СС) ТФ в промоторе гена-мишени, а также данные о типе активности трансактивационных доменов ТФ для выявления кооперативного/конкурентного действия ТФ. Мы усовершенствовали программу, создав версию PlantReg 1.1, где обеспечили возможность точной локализации СС ТФ в протяженных районах связывания ТФ, устанавливаемых на основании полногеномных профилей DAP-seq (https://plamorph.sysbio.ru/fannotf/). Для демонстрации возможностей программы была исследована регуляция генов-мишеней ранее реконструированных нами РСТФ ответа на ауксин и солевой стресс у A. thaliana. В фокусе изучения были гены, кодирующие белки, участвующие в процессах биосинтеза хлорофилла и лигнина, биогенеза рибосом и в передаче сигнала абсцизовой кислоты. В данной работе установлено, что частота случаев конкурентной регуляции под влиянием ауксина и солевого стресса может быть достаточно высока (около 30 %). Показано, что конкуренция ТФ семейства bZIP за общие СС является значимым механизмом подавления транскрипции в ответ на ауксин, и что ауксин и солевой стресс могут задействовать общие механизмы конкурентной регуляции для модуляции экспрессии некоторых генов сигнального пути абсцизовой кислоты.
Ключевые слова: генная онтология; биологические процессы; генные регуляторные сети; сайт связывания; транскрипционный фактор; Arabidopsis thaliana
Для цитирования: Лавреха В.В., Омельянчук Н.А., Богомолов А.Г., Рябов Ю.А., Мукебенова П.К., Землянская Е.В. Программа PlantReg 1.1: анализ взаимного расположения сайтов связывания транскрипционных факторов в промоторах генов-мишеней для уточнения молекулярных механизмов их активности в регуляторных сетях. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):940-951. doi 10.18699/vjgb-25-100
Финансирование. Работа выполнена в рамках бюджетного проекта FWNR-2022-0020.

Аннотация. С 1909 г. благодаря исследованиям нобелевского лауреата Моргана дрозофила Drosophila melanogaster стала одним из самых популярных модельных животных в генетике. Фундаментальные исследования с дрозофилой в качестве модельного объекта неоднократно были отмечены Нобелевской премией: в 1946 г. (Мёллер, мутагенез при рентгеновском излучении), в 1995 (Льюис, Нюссляйн-Фольхард, Вишаус, генетический контроль эмбриогенеза), в 2004 (Эксел и Бак, обонятельная система), в 2011 (Стайнман, дендритные клетки в адаптивном иммунитете; Бётлер и Офман, активация врожденного иммунитета) и в 2017 г. (Холл, Росбаш и Янг, молекулярный механизм циркадного ритма). Столь яркая роль дрозофилы в генетике обусловлена рядом ее ключевых признаков: кратким жизненным циклом, частой сменой поколений, легкостью в содержании, высокой плодовитостью, малым размером, прозрачностью эмбриона, простым строением личинки, возможностью визуальных наблюдений хромосомных перестроек за счет наличия политенных хромосом, доступностью для молекулярно-генетических манипуляций. Кроме того, благодаря высокой консервативности ряда сигнальных путей и генных сетей дрозофилы и их сходству с таковыми у млекопитающих и человека в совокупности с техническим развитием геномного секвенирования стало возможно использование D. melanogaster как модельного объекта в биомедицинских исследованиях в области фармакологии, токсикологии, кардиологии, онкологии, иммунологии, геронтологии и радиобиологии для поиска генетической и эпигенетической основ патогенеза болезней человека. В настоящей статье описана созданная нами курируемая база знаний FlyDEGdb (https://www.sysbio.ru/FlyDEGdb), в которой представлена информация о дифференциально экспрессирующихся генах (ДЭГ) дрозофилы, экстрагированная из 50 научных статей с экспериментальными данными об изменении экспрессии 20058 генов (80 %) из числа всех 25079 генов дрозофилы согласно базе данных NCBI Gene под действием 52 стрессовых факторов, включая высокую и низкую температуры, обезвоживание, тяжелые металлы, радиацию, голод, яды, бытовую химию, лекарства, удобрения, инсектициды, пестициды и гербициды. Содержание базы знаний FlyDEGdb проиллюстрировано на примере гена dysf (dysfusion) дрозофилы, который был идентифицирован в качестве ДЭГ при множестве стрессовых воздействий: холодовом шоке и в испытаниях на токсичность гербицида параквата, растворителя толуола, лекарственного препарата менадиона, пищевой добавки Е923. В FlyDEGdb представлена информация об изменениях экспрессии гена dysf и его гомологов Clk, cyc, per у дрозофилы и генов NPAS4, CLOCK, BMAL1, PER1 и PER2 человека, а также информация о биологических процессах, в которые вовлечены эти гены: созревание ооцитов (оогенез), регуляция стресс-ответа и циркадного ритма, канцерогенез, старение и др. Поэтому FlyDEGdb, содержащая информацию о таком модельном организме, как дрозофила, может быть полезна для исследователей, работающих в области молекулярной биологии и генетики человека и животных, физиологии, трансляционной медицины, фармакологии, диетологии, агрохимии, радиобиологии, токсикологии и биоинформатики.
Ключевые слова: человек; заболевание; биомедицина; модельное животное; дрозофила; Drosophila melanogaster; дифференциально экспрессирующиеся гены (ДЭГ); RNA-seq; qPCR; микрочип; база знаний
Для цитирования: Подколодная О.А., Дерюженко М.А., Твердохлеб Н.Н., Золотарева К.А., Маковка Ю.В., Подколодный Н.Л., Суслов В.В., Чадаева И.В., Федосеева Л.А., Серяпина А.А., Ощепков Д.Ю., Богомолов А.Г., Кондратюк Е.Ю., Редина О.Е., Маркель А.Л., Грунтенко Н.Е., Пономаренко М.П. База знаний FlyDEGdb по дифференциально экспрессирующимся генам Drosophila melanogaster – модельного объекта биомедицины. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):952-962. doi 10.18699/vjgb-25-101
Финансирование. Работа поддержана бюджетным проектом FWNR-2022-0019.
Благодарности. Авторы выражают благодарность Центру коллективного пользования (ЦКП) «Биоинформатика» за предоставленные вычислительные ресурсы.

Аннотация. Гепатоцеллюлярная карцинома – наиболее распространенный первичный рак печени, характеризующийся быстрым прогрессированием, высокой летальностью и устойчивостью к терапии. Одним из ключевых направлений в изучении молекулярных механизмов развития гепатоцеллюлярной карциномы является анализ нарушений процессов апоптоза в гепатоцитах. На протяжении всей жизни благодаря апоптозу происходит элиминация старых и дефектных клеток, тогда как ослабление апоптотической гибели служит одним из ведущих факторов канцерогенеза. В настоящем исследовании выполнены реконструкция и анализ генной сети регуляции апоптоза гепатоцитов у человека на основе данных секвенирования транскриптома одиночных клеток (scRNA-seq) и базы знаний ANDSystem, использующей методы искусственного интеллекта и компьютерной системной биологии. Сравнительный анализ экспрессии генов показал ослабление транскрипции генов, вовлеченных в регуляцию воспалительных процессов и апоптоза, в опухолевых гепатоцитах по сравнению с гепатоцитами нормальной ткани печени. Реконструированная сеть включала 116 дифференциально экспрессирующихся генов, аннотированных в Gene Ontology как гены, вовлеченные в процесс апоптоза (apoptotic process GO:0006915), 116 соответствующих белков, а также 16 дополнительных белков, не имеющих GO-аннотации, но дифференциально экспрессируемых при гепатоцеллюлярной карциноме и вовлеченных во взаимодействия с генами и белками, участвующими в процессе апоптоза. Компьютерный анализ генной сети выявил ряд ключевых белков – продуктов генов NFKB1, MMP9, BCL2, A4, CDN1A, CDK1, ERBB2, G3P, MCL1, FOXO1, демонстрирующих как высокое число связей с другими объектами сети, так и дифференциальную экспрессию при гепатоцеллюлярной карциноме. Особый интерес представляют белки CDKN1A, ERBB2, IL8 и EGR1, не аннотированные в Gene Ontology как участники апоптоза, но обладающие статистически значимым числом взаимодействий с генами, вовлеченными в апоптоз, что указывает на их роль в регуляции программируемой клеточной гибели. Полученные результаты могут найти применение для планирования новых экспериментов по изучению роли апоптоза в канцерогенезе и поиска новых мишеней и подходов для терапии гепатоцеллюлярной карциномы, основанных на модуляции апоптоза в злокачественных гепатоцитах. Предложенный подход к реконструкции и анализу генной сети регуляции апоптоза при гепатоцеллюлярной карциноме может быть использован для анализа других форм опухолей и дает системное представление о нарушениях ключевых регуляторных процессов в онкогенезе и потенциальных мишенях для терапии.
Ключевые слова: гепатоцеллюлярная карцинома; транскриптомика одиночных клеток; апоптоз; генные сети; когнитивная система ANDSystem
Для цитирования: Адамовская А.В., Яцык И.В., Клещев М.А., Деменков П.С., Иванисенко Т.В., Иванисенко В.А. Реконструкция и анализ генной сети регуляции апоптоза при гепатоцеллюлярной карциноме на основе данных scRNA-seq и базы знаний ANDSystem. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):963-977. doi 10.18699/vjgb-25-102
Финансирование. Работа выполнена при поддержке бюджетного проекта FWNR-2022-0020.

Аннотация. Стремительное развитие омиксных технологий (геномики, транскриптомики, протеомики, метаболомики) и других высокопроизводительных методов экспериментального исследования молекулярно-генетических систем и процессов привело к генерации беспрецедентно огромных объемов разнородных и сложных биологических данных. Эффективное использование этого информационного ресурса требует системных подходов к их анализу. Один из подходов состоит в создании предметно-ориентированных баз знаний/данных – репозиториев, интегрирующих информацию из множества источников, что позволяет не только хранить и структурировать распределенные по различным источникам гетерогенные данные, но и получать новые сведения о биологических системах и процессах. Критически важен системный подход и к решению фундаментальной задачи биологии – выяснению закономерностей морфогенеза. Регуляция морфогенеза осуществляется через эволюционно консервативные сигнальные пути (Hedgehog, Wnt, Notch и др.). Ключевая роль в этом процессе принадлежит пути Hedgehog (HH), поскольку в онтогенезе он начинает функционировать ранее других и детерминирует реализацию каждого этапа индивидуального развития организма: от структурирования эмбриональных зачатков, гисто- и органогенеза до поддержания тканевого гомеостаза и процесса регенерации у взрослых особей. Нами создана база знаний HH_Signal_pathway_db, в которую сведена информация о компонентах и функциях HH сигнального пути у человека. Первый релиз базы (доступен по запросу bukharina@bionet.nsc.ru) содержит информацию о входящих в него 56 генах, их белковых продуктах, сети регуляторных взаимодействий, а также об установленных связях с некоторыми патологическими состояниями человека. HH_Signal_pathway_db предоставляет исследователям инструмент для получения новых знаний о роли пути Hedgehog в норме и при патологии и возможностях применения их в области биологии развития и трансляционной медицины.
Ключевые слова: база знаний; сигнальный путь Hedgehog; морфогенез; эволюция; генные сети; регуляторные контуры
Для цитирования: Бухарина Т.А., Бондаренко А.М., Фурман Д.П. Cигнальный путь Hedgehog у человека: описание в базе знаний HH_Signal_pathway_db. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):978-989. doi 10.18699/vjgb-25-103
Финансирование. Работа поддержана бюджетным проектом FWNR-2022-0020.
Благодарности. Авторы выражают искреннюю благодарность акад. Н.А. Колчанову за интерес к работе и плодотворную дискуссию, Р.А. Иванову и д.б.н. С.А. Лашину за помощь в определении эволюционных характеристик генов Hedgehog сигнального пути; Н.Л. Подколодному за предоставление данных по аффинности белка TBP к промоторам генов, к.б.н. В.А. Иванисенко и его сотрудникам И.В. Яцыку и А.В. Адамовской за помощь с освоением программы построения генных сетей.

Аннотация. Макрофаги – клетки иммунной системы, выполняющие в организме различные, часто противоположные функции в зависимости от поступающих сигналов микроокружения. Это возможно благодаря пластичности макрофагов, позволяющей кардинально менять фенотипические признаки и профили экспрессии генов, а также возвращаться в исходное, неактивированное состояние. В зависимости от действующих на клетку индукторов макрофаги поляризуются в различные функциональные состояния. Принято выделять пять основных фенотипов активированных макрофагов: М1, M2a, M2b, M2c и M2d. Хотя количество полногеномных транскриптомных и протеомных данных, показывающих различия между основными фенотипами макрофагов и неактивированными макрофагами (M0), растет стремительно, все еще остаются вопросы, касающиеся механизмов регуляции профилей экспрессии генов и белков у макрофагов разных фенотипов. Нами были составлены списки белков, ассоциированных с фенотипами макрофагов M1, M2a, M2b, M2c, M2d (фенотип-ассоциированные белки), проанализированы данные о возможных посредниках поляризации макрофагов. Далее с использованием компьютерной системы ANDSystem проведен поиск и анализ связей между потенциальными регуляторными белками и генами, кодирующими белки, ассоциированные с фенотипами группы M2, получены оценки статистической значимости этих связей. Результаты указывают на то, что различия в фенотипах макрофагов М2a, M2b, M2c, M2d могут быть обусловлены регуляторными действиями белков JUN, IL8, NFAC2, CCND1 и YAP1. Уровень их экспрессии варьируется в зависимости от фенотипов группы M2, что в свою очередь приводит к различным уровням экспрессии генов, связанных с конкретными фенотипами.
Ключевые слова: фенотипы макрофагов; регуляция экспрессии; протеомы; система ANDSystem; автоматический анализ текстов
Для цитирования: Антропова Е.А., Яцык И.В., Деменков П.С., Иванисенко Т.В., Иванисенко В.А. Выявление белков, регулирующих фенотип-ассоциированные гены макрофагов группы М2: биоинформатический анализ. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):990-999. doi 10.18699/vjgb-25-104
Финансирование. Работа выполнена в рамках бюджетного проекта FWNR-2022-0020.

Аннотация. Многочисленные исследования подтверждают связь нарушений цитокиновой регуляции с развитием расстройств аутистического спектра (РАС) на уровне генов, белков и их межмолекулярных взаимодействий. В работе эти данные были систематизированы с применением биоинформатического анализа и методов машинного обучения. Главным инструментом в исследовании являлась когнитивная система ANDSystem, разработанная в Институте цитологии и генетики СО РАН и задействующая методы искусственного интеллекта для автоматического извлечения информации из биомедицинских баз данных и текстов научных публикаций. С использованием ANDSystem была реконструирована ассоциативная генная сеть цитокиновой регуляции генов и белков, ассоциированных с РАС. В результате анализа удалось идентифицировать 110 цитокинов, которые, согласно воссозданной сети, регулируют активность, деградацию и транспорт 58 белков, вовлеченных в развитие РАС, а также экспрессию 91 гена, ассоциированного с этими расстройствами. Анализ перепредставленности биологических процессов Gene Ontology выявил статистически значимые ассоциации этих генов с процессами, связанными с развитием и работой центральной нервной системы. Анализ топологических характеристик сети и оценка функциональной значимости элементов сети через их ассоциацию с биологическими процессами Gene Ontology, связанными с РАС, позволили выделить 21 цитокин, оказывающий наибольшее влияние на элементы сети. Среди них наибольший приоритет имели восемь цитокинов (IL-4, TGF-β1, BMP4, VEGFA, BMP2, IL-10, IFN-γ, TNF-α), которые занимали высокое положение по результатам всех использованных методик приоритизации. Кроме того, из 21 приоритетного цитокина выделяются восемь цитокинов (TNF-α, IL-6, IL-4, VEGFA, IL-2, IL-1β, IFN-γ, IL-17), которые являются мишенями препаратов, применяемых в качестве иммуносупрессантов и противоопухолевых средств. Установленная роль этих цитокинов в патогенезе РАС создает предпосылки для потенциального перепрофилирования препаратов, направленных на их ингибирование, для терапии расстройств аутистического спектра.
Ключевые слова: расстройства аутистического спектра (РАС); нарушения нейроразвития; цитокины; автоматический анализ текстов научных публикаций; патогенез РАС; терапия РАС; компьютерная реконструкция генных сетей
Для цитирования: Леванова Н.М., Вергунов Е.Г., Савостьянов А.Н., Яцык И.В., Иванисенко В.А. Компьютерная реконструкция генной сети цитокиновой регуляции генов и белков, ассоциированных с РАС. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1000-1008. doi 10.18699/vjgb-25-105
Финансирование. Исследование выполнено в рамках бюджетного проекта № FWNR-2022-0020 в Институте цитологии и генетики СО РАН.

Аннотация. Реконструкция и анализ генных сетей, регулирующих биологические процессы, – один из эффективных подходов к исследованию сложных систем обеспечения жизнедеятельности организмов. Терморегуляция – важное эволюционное приобретение человека и других теплокровных животных. Терморегуляция осуществляется при участии многих физиологических систем организма (нервной, сердечно-сосудистой, эндокринной, дыхательной, мышечной и т.д.), что способствует поддержанию относительно постоянной температуры тела в условиях колебания температуры окружающей среды. Цель работы – компьютерная реконструкция генной сети терморегуляции человека и представление полученных результатов в соответствующей базе знаний Termo_Reg_Human 1.0. Генная сеть реконструирована с использованием программно-информационной системы ANDSystem, предназначенной для автоматизированного извлечения знаний и фактов из текстов научных публикаций и баз данных биомедицинской направленности, основанной на методах машинного обучения и искусственного интеллекта. База знаний Termo_ Reg_Human 1.0 (https://www.sysbio.ru/ThermoReg_Human/) содержит информацию о генной сети терморегуляции человека, включая описание 469 генов, 473 белков и 265 микроРНК, значимых для ее функционирования; взаимодействиях между этими объектами, а также эволюционные характеристики генов. С использованием программного инструмента ANDVisio (модуля системы ANDSystem) проведена приоритизация каждого гена, белка и микроРНК, участвующих в терморегуляции организма человека по их функциональной нагруженности – количеству связей с другими объектами реконструированной генной сети. Установлено, что к числу ключевых объектов, имеющих наибольшее количество функциональных связей в генной сети терморегуляции человека, относятся гены UCP1, VEGFA, PPARG, DDIT3, белки STAT3, JUN, VEGFA, TLR4, TNFA и микроРНК hsa-mir-335 и hsa-mir-26b. Обнаружено обогащение генной сети терморегуляции генами, предковые варианты которых сформировались на эволюционных этапах появления одноклеточных организмов и дивергенции позвоночных.
Ключевые слова: тепло; холод; генная сеть; база данных; микроРНК; эволюция; филостратиграфия; возраст гена
Для цитирования: Игнатьева Е.В., Деменков П.С., Богомолов А.Г., Иванов Р.А., Лашин С.А., Михайлова А.Д., Алексеева А.Е., Юдин Н.С. Генная сеть и база знаний по терморегуляции организма человека. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1009-1019. doi 10.18699/vjgb-25-106
Финансирование. Исследование выполнено за счет средств бюджетного проекта ФИЦ ИЦиГ СО РАН «Системная биология и биоинформатика: реконструкция, анализ и моделирование структурно-функциональной организации и эволюции генных сетей человека, животных, растений и микроорганизмов» № FWNR-2022-0020.
Благодарности. Авторы выражают благодарность В.А. Иванисенко за консультации по использованию ANDSystem.

Аннотация. Ревматоидный артрит (РА) – системное аутоиммунное заболевание, сопровождающееся поражением преимущественно суставов с прогрессирующей деструкцией хрящевой и костной тканей. До настоящего времени РА остается неизлечимым заболеванием, приводящим к значительному ухудшению качества жизни и инвалидизации пациентов. Несмотря на наличие широкого арсенала базисных противовоспалительных препаратов, около 40 % пациентов демонстрируют недостаточный ответ на стандартное лечение, что подчеркивает острую необходимость поиска новых фармакологических мишеней. Целью настоящей работы был поиск новых биологических процессов, которые могут служить перспективными мишенями для таргетной терапии РА. Для достижения поставленной цели был применен подход, основанный на автоматическом извлечении знаний из текстов научных публикаций и биомедицинских баз данных с помощью программно-информационной системы ANDSystem. Данный подход включал реконструкцию и последующий анализ ассоциативных генных сетей двух типов: а) генные сети, описывающие гены и белки, ассоциированные с развитием РА, и б) генные сети, описывающие гены и белки, вовлеченные в функциональные ответы на действие лекарств, применяемых для терапии заболевания. В результате анализа реконструированных сетей выявлено 11 биологических процессов, играющих значимую роль в патогенезе ревматоидного артрита, но до сих пор не являющихся прямыми мишенями существующих базисных противовоспалительных препаратов. К числу наиболее перспективных относятся следующие процессы, описываемые терминами онтологии генов: а) сигнальный путь Toll-подобных рецепторов; б) активация нейтрофилов; в) регуляция дифференцировки остеобластов; г) регуляция дифференцировки остеокластов; д) биосинтез простагландинов; е) канонический сигнальный путь Wnt. Выявленные биологические процессы и их ключевые регуляторы представляют собой перспективные мишени для разработки новых лекарственных средств, способных повысить эффективность терапии РА, в том числе у пациентов, резистентных к существующим методам лечения. Разработанный подход может быть успешно использован для поиска новых мишеней таргетной терапии и при других заболеваниях.
Ключевые слова: ревматоидный артрит; генные сети; таргетная терапия; ANDSystem
Для цитирования: Мищенко Е.Л., Яцык И.В., Деменков П.С., Адамовская А.В., Иванисенко Т.В., Клещев М.А., Иванисенко В.А. Применение программно-информационной системы ANDSystem для поиска мишеней таргетной терапии ревматоидного артрита на основе анализа биологических процессов. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1020-1030. doi 10.18699/vjgb-25-107
Финансирование. Работа выполнена в рамках бюджетного проекта FWNR-2022-0020.

Аннотация. Математические модели представляют собой мощный теоретический инструмент для изучения сложных биологических систем. Они позволяют прослеживать неочевидные взаимодействия и проводить виртуальные эксперименты для решения практических задач. Железо играет ключевую роль в транспорте кислорода в организме млекопитающих. В то же время высокая концентрация этого микроэлемента может повреждать клеточные структуры за счет продукции активных форм кислорода, а также привести к ферроптозу (программируемая клеточная гибель в связи с железо-зависимым перекисным окислением липидов). Большой вклад в регуляцию метаболизма железа вносит иммунная система: гипоферритинемия (снижение концентрации ферритина в крови) на фоне инфекции является результатом врожденного ответа иммунной системы. В исследовании метаболизма железа многие аспекты регуляции остаются недостаточно изученными; требуется более глубокое понимание структурно-функциональной организации и динамики всех компонентов этого комплексного процесса в норме и при патологии. Важным инструментом, позволяющим выявить наиболее существенные регуляторные взаимодействия и предсказать поведение метаболической системы регуляции железа в организме человека в разных условиях, становится математическое моделирование. Данная работа представляет обзор моделей метаболизма железа, применимых к человеку, в порядке их создания, что позволяет оценить историю развития и приоритеты в моделировании метаболизма железа. Мы акцентировали внимание на постановке численных задач в анализируемых моделях, их структуре и воспроизводимости, на основе чего выделили их недостатки и преимущества. Современные модели способны численно воспроизвести множество экспериментов: гемотрансфузию, нарушение сигнального пути; мутацию в гене ферропортина; хроническое воспаление. Однако существующие математические модели метаболизма железа сложно масштабировать, и они не учитывают работу других органов и систем, в связи с чем их применение остается крайне ограниченным. Для расширения применимости компьютерных моделей в решении практических задач, связанных с метаболизмом железа в организме человека, необходимо создать масштабируемую и верифицируемую математическую модель метаболизма железа с учетом взаимодействия с другими функциональными системами человека (например, иммунной) и современных стандартов представления математических моделей биологических систем.
Ключевые слова: математическое моделирование; метаболизм железа; ферритин; гепсидин; обыкновенные дифференциальные уравнения
Для цитирования: Мельченко Н.И., Акбердин И.Р. Математические модели метаболизма железа: структура и функции. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1031-1040. doi 10.18699/vjgb-25-108
Финансирование. Исследование выполнено при поддержке государственного проекта № FWNR-2022-0020 Федерального исследовательского центра ИЦиГ СО РАН.

Аннотация. Идентификация связей между различными функциональными компонентами иммунной системы представляет собой чрезвычайно актуальную задачу современной иммунологии. Это необходимо для понимания механизмов динамики и исхода инфекционных и онкологических заболеваний при реализации системно-биологического подхода. Параметры, характеризующие иммунный статус человека, отличаются большой размерностью пространства состояний при малой мощности выборки. Для изучения сетевой топологии иммунной системы нами использованы ранее опубликованные оригинальные данные измерений показателей иммунного статуса у 19 здоровых индивидуумов – детей, 9 мальчиков и 10 девочек, в возрасте от одного до двух лет: популяций иммунных клеток (42 субпопуляции), полученных с помощью проточной цитометрии; уровней цитокинов (13 типов), полученных методами мультиплексного анализа; уровня антител (4 типа), определенных с помощью иммуноферментного анализа. Для корректного (статистически значимого) определения корреляционных связей между измеряемыми переменными и построения графа сетевой топологии может быть использован подход, который учитывает малый размер множества данных. В нашей работе был реализован и исследован подход, в основе которого лежит регуляризированный алгоритм скорректированных разреженных частных корреляций (DSPC) оценивания разреженных частных корреляций и идентификации сетевой структуры взаимосвязей в иммунной системе по данным иммунного статуса здоровых детей, включающего набор показателей субпопуляций клеток иммунной системы, уровня цитокинов и антител. Для разных уровней статистической значимости были построены тепловые карты частных корреляций, выполнена визуализация сетей частных корреляций в виде графов и проведен анализ их топологических характеристик. Получено, что при ограниченной выборке измерений выбор порога для уровня статистической значимости имеет принципиальное значение для формирования матрицы частных корреляций. Окончательная верификация иммунологически корректной структуры связей требует как увеличения размера выборки, так и сопряжения с априорными механизменными представлениями и моделями функционирования компонент иммунной системы. Результаты могут быть использованы для выбора мишеней терапии и формирования комбинированных воздействий.
Ключевые слова: иммунная система; иммунный статус; корреляционный анализ; частные корреляции; сетевая топология; графы; алгоритм DSPC
Для цитирования: Гребенников Д.С., Топтыгина А.П., Бочаров Г.А. Идентификация и анализ сетевой структуры связей между компонентами иммунной системы у детей. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1041-1050. doi 10.18699/vjgb-25-109
Финансирование. Работа выполнена при финансовой поддержке Российского научного фонда, проект № 23-11-00116 (построение сетей корреляций и анализ топологии графов связей) и, частично, Отделения Московского центра фундаментальной и прикладной математики в ИВМ РАН (Соглашение с Минобрнауки России № 075-15-2025-347) (базовый статистический анализ данных).

Аннотация. Зрение играет ключевую роль в жизни множества различных организмов, обеспечивая ориентацию в пространстве, поиск пищи, избегание хищников и социальное взаимодействие. У видов с относительно простой зрительной системой, таких как насекомые, эффективная поведенческая стратегия достигается за счет высокой специализации нейронов, адаптации к конкретным условиям среды, а также благодаря дополнительным сенсорным системам – обонянию или слуху. У животных с более сложным зрением и нервной системой, таких как млекопитающие, когнитивные возможности и способности к адаптации значительно выше, однако выше и энергозатраты на работу мозга. Моделирование особенностей таких систем в виртуальной среде позволило бы исследовать фундаментальные принципы функционирования и обучения когнитивных систем, включая механизмы восприятия, памяти, принятия решений и их взаимодействие. В данной работе объектом исследования являются виртуальные организмы, обладающие зрительной системой и функционирующие в трехмерной физической среде на базе Unity ML-Agents – одного из наиболее высокопроизводительных современных симуляторов. Предложенная иерархическая архитектура управления, разделяющая когнитивные задачи между двумя модулями – зрительного восприятия/принятия решений и управления координированным движением конечностей для перемещения в физической среде – показала существенно большую скорость и эффективность обучения по сравнению с единой системой. Проведена серия численных экспериментов, направленных на выявление влияния параметров зрительной системы, конфигурации среды и архитектурных особенностей агентов на успешность их обучения с подкреплением (алгоритм PPO). Показано, что существует диапазон разрешений, обеспечивающий компромисс между вычислительной сложностью и успешностью выполнения задачи, а избыточная размерность сенсорных входных данных или пространства действий приводит к замедлению обучения. Должное внимание уделено также оценке вычислительной сложности системы и профилированию производительности ее основных компонентов. Полученные результаты представляют потенциальный интерес в контексте исследований искусственных агентов, вдохновленных биологическими системами, эволюционного моделирования, включая нейроэволюционные подходы для создания более адаптивных и умных агентов, и изучения когнитивных процессов в них.
Ключевые слова: виртуальный организм; компьютерное моделирование; вычислительная сложность; зрительная система; нейронная сеть; симулятор; PPO; обучение с подкреплением; Unity ML-Agents
Для цитирования: Зенин М.С., Девятериков А.П., Пальянов А.Ю. Самообучающиеся виртуальные организмы в физическом симуляторе: об оптимальном разрешении их зрительной системы, архитектуре нервной системы и вычислительной сложности задачи. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1051-1061. doi 10.18699/vjgb-25-110

Аннотация. ДНК-диоксигеназа человека ABH2 относится к семейству AlkB-подобных негемовых диоксигеназ, которые действуют на широкий спектр субстратов и обладают сложным каталитическим механизмом с участием α-кетоглутарата и иона Fe(II) в качестве кофактора. Представители семейства AlkB катализируют прямое окисление алкильных заместителей в азотистых основаниях ДНК и РНК, обеспечивая защиту от мутагенного воздействия эндогенных и экзогенных алкилирующих агентов, а также участвуя в регуляции уровня метилирования некоторых РНК. Фермент ABH2, локализованный преимущественно в ядре клетки, проявляет специфичность к двуцепочечным ДНК-субстратам и, в отличие от большинства других AlkB-подобных ферментов человека, обладает довольно широким спектром субстратной специфичности, окисляя алкильные группы таких модифицированных азотистых оснований, как, например, N1-метиладенозин, N3-метилцитидин, 1,N6-этеноаденозин и 3,N4-этеноцитидин. В данной работе с целью анализа механизма, обеспечивающего субстратную специфичность фермента, и выяснения функциональной роли аминокислотных остатков в составе активного центра нами выполнено молекулярно-динамическое моделирование комплексов фермента ABH2 дикого типа и его мутантных форм, содержащих аминокислотные замены V99A, F124A или S125A, с двумя типами ДНК-субстратов, несущих метилированные основания N1-метиладенин или N3-метилцитозин. Установлено, что замена V99A приводит к увеличению подвижности белковых петель L1 и L2, участвующих в связывании ДНК-субстрата, и изменяет распределение π-π-контактов боковой цепи остатка F102 с азотистыми основаниями, расположенными рядом с поврежденным нуклеотидом. Замена F124A приводит к потере π-π-стэкинга с поврежденным основанием, что, в свою очередь, дестабилизирует архитектуру активного центра, вызывает нарушение взаимодействия с ионом железа и препятствует оптимальному каталитическому позиционированию α-кетоглутарата в активном центре. Замена S125A приводит к потере прямого взаимодействия петли L2 с 5’-фосфатной группой поврежденного нуклеотида, ослабляя связывание фермента с ДНК-субстратом. Таким образом, полученные данные позволили установить функциональную роль трех аминокислотных остатков активного центра и расширить понимание структурно-функциональных связей в процессах узнавания поврежденного нуклеотида и формирования каталитического комплекса ферментом ABH2 человека.
Ключевые слова: репарация ДНК; метилирование оснований; ДНК-диоксигеназа человека ABH2; MД-моделирование; функциональная роль аминокислотных остатков
Для цитирования: Чжао М., Тюгашев Т.Е., Давлетгильдеева А.Т., Кузнецов Н.А. Молекулярно-динамический анализ функциональной роли аминокислотных остатков V99, F124 и S125 ДНК-диоксигеназы человека ABH2. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1062-1072. doi 10.18699/vjgb-25-111
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания № 121031300041-4. Благодарности. Работа проведена с использованием ресурсов ИВЦ НГУ.

Аннотация. Недавно нами был предложен новый класс производных нуклеиновых кислот – фосфорамидные бензоазольные олигонуклеотиды. В них один из немостиковых атомов кислорода замещен на фосфорамидную N-бензоазольную группу: бензимидазольную, диметилбензимидазольную, бензоксазольную или бензотиазольную. Изучение свойств таких производных показало, что их применение в ПЦР увеличивает специфичность и селективность анализа. Данное исследование посвящено изучению влияния фосфорамидной N-бензимидазольной модификации ДНК-праймеров на эффективность их удлинения Taq ДНК-полимеразой при помощи метода молекулярной динамики. Мы рассматривали совершенные комплексы нуклеиновых кислот с модификациями в положениях с первого по шестое считая от 3’-конца праймера. Ранее было показано, что степень подавления элонгации зависит от положения модификации: чем ближе к 3’-концу, тем сильнее ингибирование, а максимальное подавление наблюдается при модификации в первом положении, особенно в несовершенных комплексах. Кроме того, в экспериментах наблюдались продукты неполного удлинения праймеров с модификацией в четвертом положении. Проведенные компьютерное моделирование и анализ позволили выявить молекулярные механизмы взаимодействия модифицированных праймеров с ферментом, включая стерические препятствия для продвижения полимеразы по модифицированной цепи и локальные нарушения структуры ДНК, которые объясняют наблюдаемые экспериментально закономерности. Установлено, что как различные стереоизомеры фосфорамидных групп, так и конформеры фосфорамидной N-бензимидазольной группы по-разному влияют на структуру фермент-субстратного комплекса и эффективность взаимодействия Taq ДНК-полимеразы с модифицированным ДНК комплексом. Модификация первого и второго межнуклеозидного фосфатного остатка с 3’-конца праймера в наибольшей степени возмущает структуру белково-нуклеинового комплекса, а при расположении модификации в четвертом фосфатном остатке N-бензимидазольная модификация располагается в кармане фермента. Полученные результаты открывают перспективы для рационального конструирования специфичных, обладающими заранее заданными свойствами ДНК праймеров с модифицированными N-бензимидазольными межнуклеотидными звеньями для использования в ПЦР диагностике.
Ключевые слова: N-бензимидазольные олигонуклеотиды; ФАО; молекулярная динамика; структура; Taq ДНКполимераза; молекулярная диагностика
Для цитирования: Бердюгин А.А., Голышев В.М., Ломзов А.А. Структурные основы влияния фосфорамидной N-бензимидазольной группы на эффективность удлинения модифицированного праймера Taq ДНК-полимеразой. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1073-1083. doi 10.18699/vjgb-25-112
Финансирование. Исследование выполнено при финансовой поддержке Российского научного фонда (проект № 23-74-01116, https://rscf.ru/project/23-74-01116/) в части построения и первичного анализа модельных систем и проекта государственного задания ИХБФМ СО РАН № 123021600208-7 в части проведения молекулярно-динамического моделирования и анализа полученных данных.

Аннотация. В последние годы методы искусственного интеллекта, основанные на анализе гетерогенных графов биомедицинских сетей, получили широкое распространение для предсказания молекулярных взаимодействий. В частности, графовые нейронные сети (graph neural networks, GNN) позволяют эффективно выявлять отсутствующие ребра в генных сетях, таких как сети белок-белковых взаимодействий, ген–заболевание, лекарство–мишень и др., и тем самым предсказывать новые биологические связи. Для реконструкции генных сетей часто применяют когнитивные системы автоматического анализа текстов научных публикаций и баз данных. Одна из таких платформ, базирующаяся на методах искусственного интеллекта,– ANDSystem, предназначенная для автоматического извлечения знаний о молекулярных взаимодействиях и на этой основе – реконструкции ассоциативных генных сетей. База знаний ANDSystem содержит сведения о более чем 100 млн взаимодействий между различными молекулярно-генетическими объектами (гены, белки, метаболиты, лекарства и др.). Взаимодействия представлены широким спектром типов: регуляторные связи, физические взаимодействия (белок–белок, белок–лиганд), каталитические и химические реакции, ассоциации между генами, фенотипами, заболеваниями и др. В настоящем исследовании мы применили графовые нейронные сети с механизмом внимания, обученные на графе знаний ANDSystem, для предсказания новых ребер между белками и лигандами и поиска потенциальных лигандов для белка ORF3a SARS-CoV-2. Вспомогательный белок ORF3a SARS-CoV-2 играет важную роль в патогенезе вируса за счет ион-канальной активности, индукции апоптоза и способности модулировать эндолизосомальные процессы и врожденный иммунитет хозяина. Несмотря на широкий спектр функций, ORF3a как фармакологическая мишень изучен значительно меньше, чем другие вирусные белки. Применение графовой нейронной сети позволило нам предсказать пять малых молекул разного происхождения (метаболиты и лекарство), потенциально взаимодействующих с ORF3a: N-ацетил-D-глюкозамин, 4-(бензоиламино)бензойная кислота, аустоцистин D, биктегравир и L-треонин. Молекулярный докинг и оценка аффинности методом MM/GBSA подтвердили потенциальную способность этих соединений образовывать комплексы с ORF3a. Анализ локализации показал, что сайты связывания биктегравира и 4-(бензоиламино)бензойной кислоты расположены в цитозольной поверхностной области белка, доступной растворителю; L-треонин связывается в межсубъединичной щели димера, а аустоцистин D и N-ацетил-D-глюкозамин – на границе между цитозольной поверхностью и трансмембранной областью. Доступность этих сайтов связывания может быть снижена из-за влияния липидного бислоя. Энергетические характеристики связывания у биктегравира по сравнению с 4-(бензоиламино)бензойной кислотой оказались более высокими (–7.37 ккал/моль в докинге; –14.71 ± 3.12 ккал/моль по MM/GBSA), что делает его перспективным кандидатом для репозиционирования как ингибитора ORF3a. Взаимодействие биктегравира с ORF3a может нарушать связывание ORF3а с белком хозяина VPS39 – субъединицей комплекса HOPS, участвующего в слиянии аутофагосом и поздних эндосом с лизосомами. Это, в свою очередь, может снимать индуцируемую ORF3a блокаду данного процесса и тем самым способствовать восстановлению аутофагического потока и лизосомной деградации вирусных компонентов.
Ключевые слова: ANDSystem; SARS-CoV-2; ORF3a; генные сети; графовые нейронные сети; предсказание белок–лиганд взаимодействий; биктегравир; 4-(бензоиламино)бензойная кислота; молекулярный докинг; потенциальные лекарства
Для цитирования: Иванисенко Т.В., Деменков П.С., Клещев М.А., Иванисенко В.А. Предсказание взаимодействий белка ORF3a SARS-CoV-2 с низкомолекулярными лигандами с использованием когнитивной платформы ANDSystem, графовых нейронных сетей и молекулярного моделирования. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1084-1096. doi 10.18699/vjgb-25-113
Финансирование. Исследование выполнено за счет средств бюджетного проекта ФИЦ ИЦиГ СО РАН «Системная биология и биоинформатика: реконструкция, анализ и моделирование структурно-функциональной организации и эволюции генных сетей человека, животных, растений и микроорганизмов» № FWNR-2022-0020.

Аннотация. Онкологические заболевания остаются одной из главных причин патологической смертности в мире, что определяет дизайн противораковых препаратов как ключевое направление медицинской химии. Комбинация ингибиторов ферментов репарации ДНК с ингибиторами топоизомераз – перспективный подход для усиления противоракового действия и снижения токсичности химиотерапии. Особый интерес представляют узкобороздочные ДНК-лиганды, способные эффективно ингибировать ДНК-зависимые ферменты, обладая при этом низкой токсичностью и мутагенностью. Ряд исследовательских групп, включая нашу, разрабатывает ингибиторы ферментов репарации ДНК, действующие одновременно на несколько взаимосвязанных мишеней {тирозил-ДНК-фосфодиэстеразы 1/2 (TDP1/TDP2), поли(АДФ-рибоза)полимераза 1 (PARP1)/TDP1, топоизомераза 1 (ТОР1)/TDP1}. Такие бифункциональные ингибиторы призваны решить проблему резистентности опухолевых клеток к известным химиопрепаратам и повысить эффективность последних. В настоящем исследовании представлены данные скрининга ингибирующей активности 22 узкобороздочных лигандов, взаимодействующих с ДНК, – бис- и трисбензимидазолов – в отношении четырех ферментов репарации: TDP1, TDP2, PARP1 и PARP2. Изучены четыре серии димерных соединений и их мономерных единиц. Показана разница в ингибирующей активности димерных бисбензимидазолов в зависимости от структуры соединения и фермента.Мономерные и димерные бисбензимидазолы эффективно ингибируют активность TDP1 в микромолярном и субмикромолярном диапазоне IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования). Димерные соединения групп DB2Pу(n) и DB3P(n) проявили более значительную ингибирующую активность в отношении ферментативной реакции с участием TDP1 по сравнению с мономерами, входящими в их состав. Для всех исследованных соединений была показана низкая ингибирующая способность в отношении остальных трех ферментов репарации ДНК, т. е. наблюдается их специфическое воздействие именно на TDP1. Следует отметить, что в данной работе в экспериментах с TDP1 и TDP2 было исключено действие исследуемых соединений как узкобороздочных лигандов, связывающихся с ДНК, и исследовано их непосредственное воздействие на фермент. По результатам молекулярного докинга можно предположить возможность прямого взаимодействия изучаемых соединений с активным центром TDP1. Согласно результатам моделирования, ингибиторы располагаются в области связывания 3’-конца ДНК с активным центром TDP1 и могут образовывать устойчивые связи с каталитически значимыми остатками активного центра His263 и His493. Эти взаимодействия, вероятно, обеспечивают высокую ингибирующую активность соединений, наблюдаемую в биохимических экспериментах.
Ключевые слова: тирозил-ДНК фосфодиэстераза 1 (TDP1); ингибитор TDP1; ингибирующая активность; TDP2; PARP1; PARP2; ДНК-лиганды; производные бисбензимидазола
Для цитирования: Дырхеева Н.С., Чернышова И.А., Арутюнян А.Ф., Захаренко А.Л., Кутузов М.М., Науменко К.Н., Вензель А.С., Иванисенко В.А., Деев C.М., Жузе А.Л., Лаврик О.И. Влияние димерных бисбензимидазолов на активность ферментов репарации ДНК тирозил-ДНК-фосфодиэстераз 1 и 2 и поли(АДФ-рибоза)полимераз 1 и 2. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1097-1108. doi 10.18699/vjgb-25-114
Финансирование. Работа выполнена при поддержке гранта № 25-74-30006 Российского научного фонда (получение ферментов и определение уровня их активности) и в рамках государственного задания ИХБФМ СО РАН № 125012300658-9 (олигонуклеотидный синтез, использование оборудования общего пользования).
Благодарности. Авторы выражают благодарность Центру коллективного пользования «Биоинформатика» за предоставленные вычислительные ресурсы и программное обеспечение. Авторы благодарят Рашида Октамовича Анарбаева (ИХБФМ СО РАН) за предоставленный препарат фермента TDP2.

Аннотация. Одна из ключевых задач современной эволюционной биологии – изучение процессов, приводящих к первичному разделению (дивергенции) популяций на различающиеся генотипами группы особей. Для дивергенции очевидно необходима репродуктивная изоляция, которая делает невозможным контакт особей или существенно затрудняет обмен генетической информацией между популяциями. Настоящее исследование изучает возможность изоляции, в основе которой лежат не очевидные географические барьеры, удаленность популяций или экологическая специализация, а лишь наследственные механизмы, дрейф и поток генов, а также отбор против гетерозигот. Для этого предложена и исследована динамическая модель с дискретным временем, которая описывает динамику частот и численностей в системе миграционно связанных лимитированных популяций. Рассматривается панмиктичная популяция с менделевскими правилами наследования, монолокусным отбором, действием плотностно-зависимых факторов, лимитирующих рост численности. Особи свободно скрещиваются и перемещаются вдоль одномерного кольцевого ареала. Модель верифицирована с использованием данных эксперимента над ящичной системой популяций дрозофил Drosophila melanogaster, проведенного под руководством Ю.П. Алтухова. При достаточно простых предположениях модель описывает некоторые механизмы возникновения и сохранения на однородном ареале существенных генетических различий (первичной генетической дивергенции), сопровождаемых неоднородностью в частотах аллелей и численностях. В этом случае формируется несколько больших групп генетически однородных субпопуляций, развивающихся независимо. В местах их контакта активно идет гибридизация, а полиморфизм сохраняется за счет миграции с сопредельных однородных участков. Обнаружено, что устойчиво поддерживать такое пространственное распределение может только дизруптивный (разрывающий) отбор, направленный против гетерозигот. При движущем отборе дивергенция существует непродолжительное время, как часть переходного процесса. За счет пониженной приспособленности гетерозигот (гибридов) и низкой скорости роста на этих участках (зонах гибридизации) существенно затрудняется обмен генами между смежными участками с противоположными гомозиготными генотипами (фенотипами). В результате зоны гибридизации выполняют функцию географического барьера, который фактически останавливает обмен генов между разными группами в случае смежной симпатрии.
Ключевые слова: метапопуляция; миграция; пространственно-временная динамика; математическое моделирование; генетическая дивергенция; поток генов; гибридные зоны; изоляция
Для цитирования: Кулаков М.П., Жданова О.Л., Фрисман Е.Я. Компьютерное моделирование пространственной динамики и первичной генетической дивергенции в системе популяций на кольцевом ареале. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1109-1121. doi 10.18699/vjgb-25-115
Финансирование. Работа выполнена в рамках государственного задания Института комплексного анализа региональных проблем ДВО РАН.

Аннотация. Природа последнего универсального общего предка (last universal common ancestor, LUCA) всех ныне живущих организмов до сих пор остается актуальной проблемой биологии. Существуют свидетельства в пользу того, что LUCA был как термофилом, так и мезофилом. Усложнение клеточного аппарата в ходе эволюции от ранних форм жизни к современным организмам могло проявиться в долговременных эволюционных изменениях нуклеотидного состава генетических последовательностей. Выявлению подобных тенденций в последовательностях тРНК посвящена эта работа. Представлены результаты эволюционного анализа точечных нуклеотидных замен в тРНК 123 видов трех доменов: Bacteria, Archaea и Eukaryota. Обнаружен универсальный вектор направленного эволюционного изменения последовательностей тРНК, при котором замены гуанина (G) и цитозина (С) на аденин (А) и урацил (U) суммарно происходят чаще обратных. Наиболее ярко асимметрия числа замен наблюдается в следующих переходах: а) между пуринами в преобладании числа замен G→A над числом замен A→G; б) между пиримидинами в преобладании C→U над U→C, а также в) при переходе из пурина в пиримидин и наоборот – в преобладании G→U над U→G. В результате эволюционного процесса тРНК могли терять «сильные» комплементарные пары с тремя водородными связями, формируемые гуанином и цитозином, и фиксировать «слабые» комплементарные пары с двумя водородными связями, образуемые аденином и урацилом. Обнаруженному изменению состава последовательностей были подвержены 16 из 20 семейств тРНК, что соответствует уровню статистической значимости p = 0.006 согласно одностороннему биномиальному тесту. Выявленная закономерность свидетельствует о высоком GC-содержании в последовательности общего предка современных тРНК и, следовательно, подтверждает предположение о том, что самая молодая из гипотетических общих предковых клеток, от которой произошли все ныне живущие организмы (последний универсальный общий предок, LUCA), обитала в более горячей среде, нежели ныне живущие организмы.
Ключевые слова: эволюция; термофил; мутации; тРНК; матрица перехода; последний универсальный общий предок
Для цитирования: Титов И.И. Асимметрия нуклеотидных замен в тРНК свидетельствует об общем происхождении современных организмов от термофильного предка. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1122- 1128. doi 10.18699/vjgb-25-116
Финансирование. Работа поддержана бюджетным проектом № FWNR-2022-0020.

Аннотация. Большое депрессивное расстройство (БДР) относится к наиболее широко распространенным психическим заболеваниям, что обусловливает необходимость поиска факторов повышенной предрасположенности к этому нарушению. В качестве молекулярно-генетических маркеров БДР часто рассматривают однонуклеотидные полиморфизмы генов нейромедиаторных систем мозга. Показатели индивидуальной однонуклеотидной вариабельности в генах нейромедиаторов применяются для оценки риска появления БДР до проявления его симптоматики на поведенческом уровне. Однако прогностические возможности анализа геномных вариаций для оценки риска депрессии до настоящего времени недостаточно надежны и дополняются поведенческой и нейрофизиологической информацией о пациентах. Нейрофизиологические маркеры БДР дают наиболее надежные оценки выраженности патологической симптоматики, но они отражают состояние человека в момент обследования, а не предрасположенность к возникновению этого патологического состояния и не позволяют выполнить оценку риска его появления в будущем. Большое депрессивное расстройство часто сопровождается отклонениями в способности человека контролировать двигательные реакции, включая возможность произвольно подавлять неадекватное поведение. «Стоп-сигнал парадигма» (ССП) – экспериментальный метод для оценки функционального баланса между тормозными и активационными системами головного мозга в условиях выполнения целенаправленных движений. Объединенный с регистрацией ЭЭГ, этот экспериментальный метод позволяет учитывать не только поведенческие характеристики участников, такие как скорость или точность ответов, но и нейрофизиологические особенности головного мозга, ассоциированные с контролем над поведением. Цель настоящего исследования заключалась в оценке зависимости между особенностями ЭЭГ реакций в условиях парадигмы стоп-сигнал и индивидуальной однонуклеотидной вариабельностью в генах-кандидатах для выявления БДР. Размерность в исходных генетических и нейрофизиологических экспериментальных данных была снижена при помощи анализа главных компонент (РСA) для последующего выявления ассоциации между компонентами ЭЭГ реакций, регистрируемыми в условиях контроля произвольных двигательных реакций, и однонуклеотидными вариациями в генах, изменчивость которых ассоциирована с риском БДР. Установлено, что изменчивость в этих генах ассоциирована с амплитудными показателями мозговых ответов в условиях тестирования испытуемых методом ССП. Полученные результаты могут быть использованы для разработки систем ранней диагностики депрессии, выявления индивидуальных паттернов нарушения в работе головного мозга, подбора методов коррекции заболевания и контроля над эффективностью терапии.
Ключевые слова: стоп-сигнал парадигма; ЭЭГ; вызванные потенциалы; однонуклеотидные полиморфизмы; большое депрессивное расстройство; метод главных компонент; регрессионный анализ
Для цитирования: Зорина К.А., Кривецкий А.А., Карманов В.С., Савостьянов А.Н. Оценка зависимости показателей мозговой активности от индивидуальной однонуклеотидной вариабельности генетических маркеров большого депрессивного расстройства с использованием анализа главных компонент. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1129-1136. doi 10.18699/vjgb-25-117
Финансирование. Исследование выполнено в рамках бюджетного проекта ИЦиГ СО РАН № FWNR-2022-0020.

Аннотация. Старение организма сопровождается накоплением поврежденных нефункциональных клеток, которые называют сенесцентными. Эти клетки находятся в состоянии ареста клеточного цикла, устойчивы к апоптозу, имеют нарушенный метаболизм, а также продуцируют широкий спектр провоспалительных факторов – цитокинов, хемокинов, протеаз, молекул адгезии и продуктов арахидонового каскада. Накопление таких клеток с возрастом связано с нарушением функций тканей, способствует хроническому воспалению (inflammaging) и развитию различных возраст-ассоциированных заболеваний. В свою очередь, элиминация сенесцентных клеток восстанавливает тканевые функции и позитивно сказывается на общем метаболизме. В норме сенесцентные клетки удаляются системой врожденного иммунитета, однако с возрастом эффективность этого процесса падает. При этом участие адаптивного иммунитета и роль T-лимфоцитов в удалении сенесцентных клеток остаются неизученными. Целью исследования был поиск изменений в локальном T-клеточном иммунитете, которые связаны с накоплением сенесцентных клеток в коже человека. Анализ проводился на открытых данных РНК секвенирования единичных клеток биоптатов кожи. Сенесцентный статус клеток оценивали при помощи алгоритма SenePy с применением смешанных гауссовских моделей. Было выявлено, что появление клеток с выраженными признаками сенесцентности в пределах ткани происходит неравномерно среди клеточных типов. Накопление этих клеток ассоциировано с изменением соотношения популяций CD4+ и CD8+ лимфоцитов, а также сопряжено с увеличением содержания регуляторных Т-лимфоцитов. В ходе функционального анализа обнаружено, что данные количественные изменения с возрастом сопровождаются более выраженной активацией регуляторных Т-лимфоцитов совместно с анергией и истощением CD8+ лимфоцитов, тогда как функциональные изменения CD4+ лимфоцитов имеют гетерогенный характер. Полученные результаты подчеркивают значение адаптивного иммунитета в поддержании тканевого гомеостаза и указывают на потенциальную дисфункцию эффекторных тканевых T-лимфоцитов, которая возникает с возрастом. Понимание механизмов взаимодействия адаптивного иммунитета с сенесцентными клетками важно в контексте разработки сенолитических вакцин и других иммунологических подходов, направленных на усиление эндогенной элиминации сенесцентных клеток.
Ключевые слова: сенесцентность; адаптивный иммунитет; регуляторные T-лимфоциты; транскриптом единичных клеток; старение; генетические сигнатуры; тканерезидентные T-лимфоциты; элиминация сенесцентных клеток; кожа
Для цитирования: Матвеева К.С., Колмыков С.К., Соколова Т.С., Салимов Д.Р., Шевырев Д.В. Старение кожи связано с локальным дисбалансом в T-клеточном иммунитете. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1137-1144. doi 10.18699/vjgb-25-118
Финансирование. Работа выполнена при поддержке Российского научного фонда, проект № 24-15-20003, https://rscf.ru/project/24-15-20003/

Аннотация. В последние годы быстрый рост объемов данных секвенирования обострил проблему функциональной аннотации белковых последовательностей, поскольку традиционные методы, основанные на гомологии, сталкиваются с ограничениями при работе с отдаленными гомологами, что затрудняет наиболее точное определение функций белков. В нашей работе представлен метод предсказания функций белков OrthoML2GO, который интегрирует поиск гомологичных последовательностей с помощью алгоритма USEARCH, анализ ортогрупп на базе OrthoDB 12-й версии и алгоритм машинного обучения (градиентный бустинг). Ключевая особенность подхода заключается в использовании информации об ортогруппах для учета эволюционного и функционального сходства белков и применения машинного обучения для дальнейшего уточнения терминов Gene Ontology (GO) для анализируемой последовательности. Для выбора оптимального алгоритма аннотации белков были поэтапно применены следующие подходы: метод k ближайших соседей (KNN); метод на основе аннотации ортогруппы, наиболее представленной у k ближайших гомологов (OG); метод верификации выявленных на предыдущем этапе терминов GO с помощью алгоритмов машинного обучения. Проведено сравнение точности предсказания терминов GO методом OrthoML2GO с программами аннотации Blast2GO и PANNZER2 на выборках последовательностей как отдельных организмов (человек, арабидопсис), так и на комбинированной выборке последовательностей, представленных разными таксонами. Результаты показали, что предложенный метод не уступает, а по некоторым показателям превосходит их по качеству предсказания функций белков, особенно на больших и разнородных выборках организмов, а наибольший прирост точности достигается за счет комбинации информации о ближайших гомологах и ортогруппах в сочетании с верификацией терминов методами машинного обучения. Разработанный подход демонстрирует высокую эффективность для крупномасштабной автоматической аннотации белков. Перспективы дальнейшего развития включают оптимизацию параметров моделей машинного обучения под конкретные биологические задачи и интеграцию дополнительных источников структурно-функциональной информации, что позволит еще больше повысить точность и универсальность метода. Кроме того, внедрение новых инструментов биоинформатики и расширение базы данных аннотированных белков будут способствовать дальнейшему совершенствованию предложенного подхода.
Ключевые слова: предсказание функций белка; генная онтология; гомология; ортогруппа; машинное обучение
Для цитирования: Малюгин Е.В., Афонников Д.А. OrthoML2GO: предсказание функций белков по гомологии с использованием ортогрупп и алгоритмов машинного обучения. Вавиловский журнал генетики и селекции. 2025;29(7):1145-1154. doi 10.18699/vjgb-25-119
Финансирование. Исследование поддержано Курчатовским геномным центром ИЦиГ СО РАН, соглашение с Министерством образования и науки Российской Федерации № 075-15-2019-1662 и бюджетным проектом № FWNR-2022-0020.
Благодарности. Исследование выполнено с использованием суперкомпьютерного комплекса ЦКП «Биоинформатика» ИЦиГ СО РАН.